國際國內(nèi)大型賽事中，氫氯噻嗪等利尿劑是重要檢測對象。這種藥品本身不具備興奮作用，但用此類藥物能加大尿液的排出量，可在賽前減輕體重或稀釋尿液中的違禁藥物，因此也被列入禁用目錄之內(nèi) 。S22:Do not inhale dust.;

S24/25:Avoid contact with skin and eyes.;

藥物分析

編輯

方法名稱：

氫氯噻嗪的測定—中和滴定法

應用范圍：

該方法采用滴定法測定氫氯噻嗪的含量。

該方法適用于氫氯噻嗪的含量測定。

方法原理：

供試品加二甲基甲酰胺溶解后，加偶氮紫指示液，在氮氣流中，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液恰顯藍色。讀出甲醇鈉滴定液使用量，并將滴定結果用空白試驗校正。

試劑：

⒈ 水（新沸放置至室溫）

⒉ 甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）

⒊ 偶氮紫指示液

⒋ 無水甲醇

⒌基準苯甲酸

⒍ 二甲基甲酰胺

儀器設備：

試樣制備：

⒈ 甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）

配制：取無水甲醇（含水量0.2%以下）150mL，置于冰水冷卻的容器中，分次加入新切的金屬鈉2.5g，使完全溶解后，加無水苯（含水量0.02%以下）適量，使成1000mL，搖勻。

標定：取五氧化二磷干燥器中減壓干燥至橫重的基準苯甲酸約0.4g，精密稱定，加無水甲醇15mL使溶解，加無水苯5mL與1%麝香草酚藍的無水甲醇溶液1滴，用本液滴定至藍色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL的甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當于12.21mg的苯甲酸。根據(jù)本液的消耗量與苯甲酸的取用量，算出本液的濃度，即得。

本液標定時應注意防止二氧化碳的干擾和溶劑的揮發(fā)，每次臨用前均應重新標定。

貯藏：置密閉的附有滴定裝置的容器內(nèi)，避免與空氣中的二氧化碳及濕氣接觸。

⒉ 偶氮紫指示液

取偶氮紫0.1g，加二甲基甲酰胺100mL使溶解，即得。

操作步驟：

精密稱取供試品約0.12g，加二甲基甲酰胺40mL，加偶氮紫指示液3滴，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液恰顯藍色，并將滴定的結果用空白試驗校正。記錄消耗甲醇鈉滴定液的體積數(shù)（mL），每1mL甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當于14.89mg的C7H8ClN3O4S2。

注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。[1]?

藥理毒理

編輯

對水、電解質排泄的影響

① 利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管（作用較輕）對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，K+分泌增多。其作用機制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cl-的主動重吸收。

② 降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。

對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響

由于腎小管對水、Na+重吸收減少，腎小管內(nèi)壓力升高，以及流經(jīng)遠曲小管的水和Na+ 增多，刺激致密斑通過管-球反射，使腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入球和出球小動脈收縮，腎小球濾過率也下降。腎血流量和腎小球濾過率下降，以及對亨氏袢無作用，是本類藥物利尿作用遠不如袢利尿藥的主要原因。

藥動力學

編輯

口服吸收迅速但不完全，生物利用度為60%～80%，進食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時間延長有關?？诜?小時后產(chǎn)生利尿作用，達峰時間為4小時，3～6小時后產(chǎn)生降壓作用，作用持續(xù)時間為6～ 12小時。本藥部分與血漿蛋白結合，蛋白結合率為40%，另部分進入紅細胞、胎盤內(nèi)。

本藥吸收后消除相開始階段血藥濃度下降較快，以后血藥濃度下降明顯減慢，可能是由于后階段藥物進入紅細胞內(nèi)有關。主要以原形由尿排泄。本品半衰期T1/2為15小時，充血性心力衰竭、腎功能受損者延長。本品50%～70%以原形由尿液排出，也可經(jīng)乳汁分泌。

適應癥

編輯

⒈水腫性疾病 ：排泄體內(nèi)過多的鈉和水，減少細胞外液容量，消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合癥、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質激素和雌激素治療所致的鈉、水潴留。

⒉高血壓 ：可單獨或與其他降壓藥聯(lián)合應用，主要用于治療原發(fā)性高血壓。

⒊中樞性或腎性尿崩癥。

⒋腎石癥 ：主要用于預防含鈣鹽成分形成的結石。

⒌也可用于解除泌尿系感染引起的尿頻、尿急、尿痛癥狀。

用法用量

編輯

⒈成人常用量：口服。①治療水腫性疾病，每次 25~50mg，每日1~2次，或隔日治療，或每周連服3~5日。②治療高血壓，每日25~100mg，分1~2次服用，并按降壓效果調整劑量。

⒉小兒常用量：口服。每日按體重1~2mg/kg或按體表面積30~60mg/m2，分1~2次服用，并按療效調整劑量。小于6個月的嬰兒劑量可達每日3mg/kg。

不良反應

編輯

內(nèi)分泌代謝

①水、電解質紊亂較常見，表現(xiàn)為口干、惡心、嘔吐和極度疲乏無力、肌肉痙攣、肌痛、腱反射消失等。

②高血糖癥。本品可使糖耐量降低，血糖、尿糖升高，可能與抑制胰島素釋放有關。一般患者停藥即可恢復，但糖尿病患者病情可加重。

③高尿酸血癥。本品能干擾腎小管排泄尿酸，少數(shù)可誘發(fā)痛風發(fā)作。由于通常無關節(jié)疼痛，故而高尿酸血癥容易被忽視。停藥后即可恢復。

④長期用藥可致血膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，有促進動脈粥樣硬化的可能。

心血管系統(tǒng)

由于利尿而引起器官血流量減少，常會頭暈。老年人可有局部缺血，如腸系膜梗死或瞬間腦缺血。少見直立性低血壓。

血液系統(tǒng)

較少出現(xiàn)溶血性貧血、再生障礙性貧血、血小板減少、骨髓發(fā)育不良及粒細胞減少或增加癥等。

過敏反應

可見皮疹、蕁麻疹和光敏性皮炎等，后者癥狀可表現(xiàn)為慢性光敏狀態(tài)，停藥后仍會持續(xù)半年。這種光敏反應與磺胺類或吩噻嗪類藥物有交叉反應。

其它不良反應

膽囊炎、胰腺炎、性功能減退、光敏感、色覺障礙等較為罕見。長期應用本品可出現(xiàn)乏力、倦怠、眩暈、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹瀉及血壓降低等癥狀，減量或調節(jié)電解質失衡后癥狀即可消失。

注意事項

編輯

⑴交叉過敏：與磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉反應。

⑵對診斷的干擾：可致糖耐量降低、血糖、尿糖、血膽紅素、血鈣、血尿酸、血膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白濃度升高，血鎂、鉀、鈉及尿鈣降低。

⑶下列情況慎用：

① 無尿或嚴重腎功能減退者，因本類藥效果差，應用大劑量時可致藥物蓄積，毒性增加；

②?糖尿病;

③ 高尿酸血癥或有痛風病史者；

④ 嚴重肝功能損害者，水、電解質紊亂可誘發(fā)肝昏迷;

⑤?高鈣血癥；

⑥ 低鉀血癥；

⑦?紅斑狼瘡，可加重病情或誘發(fā)活動；

⑧?胰腺炎;

⑨ 交感神經(jīng)切除者（降壓作用加強）；

⑩ 有黃疸的嬰兒。

⑷隨訪檢查：

① 血電解質；

② 血糖；

③ 血尿酸；

④ 血肌酶，尿素氮；

⑤ 血壓。

⑸應從最小有效劑量開始用藥，以減少副作用的發(fā)生，減少反射性腎素和醛固酮分泌。

⑹有低鉀血癥傾向的患者，應酌情補鉀或與保鉀利尿藥合用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

⑴能通過胎盤屏障。對高血壓綜合征無預防作用。故孕婦使用應慎重。

⑵哺乳期婦女不宜服用。

體育禁藥

編輯

氫氯噻嗪(qīng lǜ saì qín)為利尿藥、抗高血壓藥。主要適用于心原性水腫、肝原性水腫和腎性水腫：如腎病綜合征、急性腎小球腎炎等。

氫氯噻嗪具利尿作用，利尿劑的臨床效應是通過影響腎臟的尿液生成過程，來增加尿量排出，從而緩解或消除水腫等癥狀。

目前，運動員服用目的是通過快速排除體內(nèi)水分，減輕體重；增加尿量，來盡快減少體液和排泄物中其他興奮劑代謝產(chǎn)物，以此來造成藥檢的假陰性結果；加速其他興奮劑及其他代謝產(chǎn)物的排泄過程，從而緩解某些副作用。

這種藥品本身不具備興奮作用，但用此類藥物能加大尿液的排出量，可在賽前減輕體重或稀釋尿液中的違禁藥物，因此也被列入禁用目錄之內(nèi) 。

運動員為提高成績而最早服用的藥物大多屬于興奮劑藥物——刺激劑類，所以盡管后來他們使用的其他類型藥物并不都具有興奮性（如利尿劑），甚至有的還具有抑制性（如β-阻斷劑），國際上對體育運動中的違禁藥物仍習慣沿用興奮劑的稱謂。如今通常所說的興奮劑不再是單指那些起興奮作用的藥物，而實際是對體育運動中違禁藥物的統(tǒng)稱。[2]?

相互作用

編輯

⑴腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、雌激素、兩性霉素B（靜脈用藥），能降低本藥的利尿作用，增加發(fā)生電解質紊亂的機會，尤其是低鉀血癥。

⑵非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，與前者抑制前列腺素合成有關。

⑶與擬交感胺類藥物合用，利尿作用減弱。

⑷考來烯胺（消膽胺）能減少胃腸道對本藥的吸收，故應在口服考來烯胺1小時前或4小時后服用本藥。

⑸與多巴胺合用，利尿作用加強。

⑹與降壓藥合用時，利尿降壓作用均加強。

⑺與抗痛風藥合用時，后者應調整劑量。

⑻使抗凝藥作用減弱，主要是由于利尿后機體血漿容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝臟血液供應改善，合成凝血因子增多。

⑼降低降糖藥的作用。

⑽洋地黃類藥物、胺碘酮等與本藥合用時，應慎防因低鉀血癥引起的副作用。

⑾與鋰制劑合用，因本藥可減少腎臟對鋰的清除，增加鋰的腎毒性。

⑿烏洛托品與本藥合用，其轉化為甲醛受抑制，療效下降。

⒀增強非去極化肌松藥的作用，與血鉀下降有關。

⒁與碳酸氫鈉合用，發(fā)生低氯性堿中毒機會增加。

藥物過量

編輯

應盡早洗胃，給予支持、對癥處理，并密切隨訪血壓、電解質和腎功能。