AZD6244 (Selumetinib)

基本特性：

CAS號：606143-52-6，

分子式：C17H15BrClFN4O3，

分子量：457.68，

外觀：白色或淺白色固體

溶解與保存：

粉末直接保存于-20oC，有效期2年。DMSO溶解配制成200mg/ml母液，或乙醇溶解配制成2.5mg/ml母液（需加熱）。建議分裝后-20oC避光保存，避免反復凍存，至少可存放6個月。

使用濃度：

AZD6244的具體使用濃度請參考相關文獻，并根據(jù)自身實驗條件（如實驗目的，細胞種類，培養(yǎng)特性等）進行摸索和優(yōu)化。

生物活性

AZD6244非常有效地抑制MEK1，IC50為14nM。AZD6244是ATP非競爭性的抑制劑，在IC50濃度小于40 nM時使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通過抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC細胞的生長，同時伴隨著caspase-3和caspase-7分裂的加強, 及斷裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。[1] AZD6244對感知乳腺癌細胞系中的raf突變和非小細胞肺癌細胞系中的ras突變很靈敏[2]。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大?；铙w研究顯示AZD6244在2-1318, 5-1318, 及26-1004 4-1318移植物中明顯抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318細胞中通過激活caspase通路誘導細胞凋亡。[1] HT-29 移植瘤是攜帶B-raf突變的直腸瘤模型，AZD6244 在100mg/kg劑量時可以抑制HT-29移植瘤中腫瘤的增長，并且 AZD6244作用下的腫瘤指數(shù)比吉西他濱作用下的腫瘤指數(shù)要好。[3] 另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增長，HCC移植瘤的增長與細胞凋亡的增多，及細胞周期調(diào)控的減量調(diào)節(jié)有關。包括：cyclin D1, cdc-2, CDK 2 ,CDK4, cyclin B1, 及 c-Myc。 [4] AZD6244可以用于治療多種癌癥，包括直腸癌，非小細胞肺癌，胰腺癌，乳腺癌等。AZD6244用于治療非小細胞肺癌目前還處在二期臨床試驗階段。AZD6244最初是由Array BioPharma研究的，目前由Astra Zeneca在研究。

產(chǎn)品描述:

AZD6244(Y-142886, Selumetinib）特異性抑制MEK1/2激酶活性，對純化的MEK1激酶的IC50為14 nM[1]。體外實驗中AZD6244明顯抑制HCC原代細胞生長，體內(nèi)實驗則表現(xiàn)出劑量依賴性的HCC移植瘤生長抑制作用，其抑制活性主要通過阻止ERK1/2和p90RSK磷酸化，以及提高caspase-3，caspase-7切割形式和聚ADP核糖聚合酶活化形式表達水平而發(fā)生的[2]。體內(nèi)實驗AZD6244與mTOR抑制劑雷帕霉素協(xié)同性抑制BxPC-3和MIA PaCa-2胰腺癌的增長，另外AZD6244具有顯著的抗血管生成作用[3]。AZD6244與MK2206聯(lián)合使用，混合比例分別為8:1,4:1, 2:1時，對體內(nèi)外的人非小細胞肺癌細胞都表現(xiàn)出高效的協(xié)同抑制能力，而且增加了高度惡性肺癌小鼠模型的生存率[4]。大量研究表明AZD6244能夠治療多種癌癥，包括大腸癌，非小細胞肺癌（NSCLC），胰腺癌，乳腺癌，甲狀腺癌等[5]，其中對NSCLC的診治目前處于臨床II期。

【1】食物的影響：食物會延遲Selumetinib的吸收，約2.5小時，應空腹服用。

【2】形態(tài)：硫酸氫鹽hydrogen sulfate salt (AZD6244 Hyd-Sulfate)，pKa ：2.7，8.2。AZD6244鹽的生物利用度是游離堿的2.5倍。

【3】劑量：最小劑量每天100mg，一天二次，一次50mg；最大劑量（MTD）每天150mg，一天二次，一次75mg。

【4】藥代動力學：通過肝 P450 (CYPs) 1A2, 2C19, and 3A4代謝。 口服后1.5小時到達最高血藥濃度，半衰期約5-8小時。

【5】臨床試驗：

（1）Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers.

客戶反饋數(shù)據(jù)

INA-6 MM cells were treated with AS703026 or AZD6244 for 2 d, followed by [3H]thymidine uptake assay. PBMCs isolated from normal donors (n = 3) were incubated with M-CSF and RANKL, in the presence or absence of AS703026 or AZD6244 for 14 d. The TRAP assay was performed to measure the formation of multinuclear osteoclast cells (OC).?

AZD6244 enhanced FOXO3a expression and induced suppression of cancer cell proliferation. A, tumor volume of the HCT116 xenografts treated with Placebo or AZD6244 was measured for 21 d. The tumor sections of four individual DMSO or AZD6244-treated HCT116 xenografts were subjected to immunohistochemistry with a FOXO3a antibody. Relative percentages of nuclear FOXO3a expression of individual xenograft tumors from B were analyz